CAR-T治療

陸道培醫(yī)院在CAR-T細胞治療上的豐富經(jīng)驗與進展

近年來，CAR-T細胞治療研究層出不窮，在血液腫瘤上已經(jīng)顯示了卓越的療效，是目前細胞免疫治療中最火熱的療法。陸道培醫(yī)院作為國內(nèi)開展CAR-T臨床試驗最早，全國單中心入組病例數(shù)最多的中心之一，截止到2020年4月，已經(jīng)完成830余例血液腫瘤患者入組CAR-T臨床試驗，而且臨床數(shù)據(jù)顯示療效顯著，副作用可控。在CAR-T細胞治療難治/復發(fā)B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）、淋巴瘤、骨髓瘤等血液病患者方面積累了大量的經(jīng)驗。目前我院涉及的靶點主要有CD19, CD22, CD19+CD22雙靶點，CD19+CD20雙靶點以及BCMA等，并取得了可喜的成績。

自2017年開始與藝妙合作開展的臨床研究，收治確診為CD19陽性的復發(fā)/難治的B-ALL患者，從2017年4月到2018年5月，連續(xù)入組了110例受試者，30天評估療效顯示，102/110（92.7%）的患者獲得了完全緩解（CR)，此項研究的結果入選為2018年第60屆美國ASH大會口頭報告，同時該報告被選為2018年ASH大會的highlight，另外，該研究的詳細結果已作為研究論文于2020年3月被《BLOOD ADVANCES》雜志接收。

我院在CAR-T細胞治療血液腫瘤中積累了大量的經(jīng)驗，近兩年我們一直在大膽并積極地嘗試更合適患者方法。CD19 CAR-T細胞療法在治療B-ALL上顯示出很好的療效，但是一旦出現(xiàn)復發(fā)后，很多患者被觀察到CD19抗原出現(xiàn)丟失。CD22作為另一種白血病抗原標志物，經(jīng)常在CD19陰性復發(fā)的B-ALL表面表達。我們通過一項與亙喜合作的I期臨床研究探討了CD19/CD22雙靶點CAR-T細胞治療復發(fā)/難治B-ALL的安全性和有效性。自2019年3月至2019年8月，我院共入組了20例復發(fā)/難治B-ALL患者接受CD19/CD22雙CAR-T細胞治療，而且其中納入的7例曾接受過CD19單靶點的CAR-T治療，5例是同時曾又接受過異基因造血干細胞移植后復發(fā)的患者。中位年齡為9.5歲（4-45歲），中位隨訪時間為107天（14-215天）。其中前面入組的4例患者接受了低劑量的CD19/CD22雙CAR-T細胞輸注，在輸注后14天評估發(fā)現(xiàn)無效；后面入組的16例分別接受了中/高劑量的細胞輸注，結果顯示，在輸注后28天評估，15/16 (93.8%)的患者達到了完全緩解（CR），而且，15例患者均是微小病灶殘留（MRD）陰性的深度完全緩解。特別值得說明的是，此研究顯示CD19/CD22雙CAR-T細胞的安全性很高，無一例患者出現(xiàn)嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS），70%的患者只出現(xiàn)了一級CRS，其余30%未出現(xiàn)CRS。而且無一例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性。結論： CD19/CD22雙CAR-T細胞治療難治/復發(fā)B-ALL顯示了很低的毒性和劑量依賴性的高CR率，包括曾經(jīng)既接受過CD19單CAR-T細胞治療，又接受過異基因造血干細胞移植后復發(fā)患者都可從中受益。但是CD19/CD22雙CAR-T細胞是否一定優(yōu)于CD19CAR-T，需要入組更多的患者和更長的觀察時間來進一步確定。此研究意義：雙靶點的CD19和CD22雙特異性CAR-T療法，使得曾經(jīng)接受過CD19單CAR-T細胞治療出現(xiàn)復發(fā)的患者，或者是曾接受造血干細胞移植后復發(fā)的患者，有了再一次獲得完全緩解的機會。而且CD19/CD22雙CAR-T的安全性很高，值得入組更多患者長期隨訪進一步觀察它的長期療效。此項研究的結果入選為2019年第61屆美國ASH大會口頭報告，且該報告被選入2019年ASH Featured Topic Session “Take a Bite Out of CAR T Cells”

另外，我們和宣武醫(yī)院合作開展了人源性CAR-T治療難治/復發(fā)B-ALL患者的療效和安全性研究，發(fā)現(xiàn)對于使用鼠源化的CD19 CAR-T細胞治療失敗或者復發(fā)后，仍然能從人源性CAR-T治療中獲益。我們合作的該研究結果已經(jīng)寫成論文于2019年6月初被《Clinical Cancer Research》接收（陸道培醫(yī)院和宣武醫(yī)院PI擔任共同第一通訊作者）。

另外，于2019年1月與亙喜生物技術有限公司合作啟動了最新的FasT CAR-T療法治療難治/復發(fā)B-ALL，使其制備時間縮短至一天。目前傳統(tǒng)CD19 CAR-T制備主要存在的問題：周期長，需要 7–14天的生產(chǎn)時間；成本高；T細胞衰竭的問題等，新模式下的FasT CAR-T 可在1天內(nèi)實現(xiàn)擴增，大大縮短了制備時間，而且FasT CAR-T細胞有以下特點：更強的擴增能力，更年輕的細胞表型，細胞衰竭更少，更強的腫瘤殺傷效應。自2019年2月至2019年10月，我院共入組了20例難治/復發(fā)B-ALL患者，中位年齡23歲（14-44），中位隨訪時間92天(33-291)天，接受單次FasT CAR-T細胞輸注后。